Innovación y Desarrollo Tecnológico en la Producción Pública de Medicamentos - Tuberculostáticos desde Santa Fe

Investigación y desarrollo de especialidades medicinales para el tratamiento de la tuberculosis, a través de un consorcio público. Santa Fe fue la primera provincia en alcanzar el objetivo planteado en el 2014.

“Promover la presentación de proyectos que tengan como fin la innovación y el desarrollo tecnológico en la Producción Pública de Medicamentos destinados al tratamiento de patologías estratégicas para nuestro país”, cuanto menos, sonó por entonces en aquel mes de marzo del año 2013, como una instancia fundacional, para un país como el nuestro, ampliamente segmentado y sin políticas de estados firmes, en lo que respecta a salud pública.

La expresión “fundacional”, se plantea en el hecho puntual, a través del cual nos encontrábamos, con la presencia del estado nacional, coordinando y financiando (en parte) sus estrategias, con otras jurisdicciones, para dar soluciones a problemas vinculados con el acceso a los medicamentos, por parte de la población.

La convocatoria instó a trabajar en conjunto, entre universidades y laboratorios públicos, financiando líneas estratégicas de medicamentos, de los denominados críticos y/o huérfanos para el sistema público de salud argentino.

Una muy buena iniciativa, la cual se vio concretada en la Provincia de Santa Fe, dentro de los tiempo exigidos, a través del Consorcio Público - Público, entre el LIF y la Universidad Nacional del Litoral.

Camino recorrido hasta llegar al proyecto

En noviembre de 2012, el Directorio del LIF recibió a la Lic. Paula Podhajcer, funcionaria del Ministerio de Ciencia y Tecnología de la Nación (MINCyT), acompañada del Dr. Daniel Mechali, Consultor OPS / BID, visitaron el LIF.

El motivo de aquella visita, fue la de conocer el LIF, recaudar información sobre las actividades que estaba desarrollando, en cuanto a la producción de medicamentos para la atención primaria de la salud y la producción de medicamentos huérfanos. Con esta información, a posterior, se evaluaría si el Laboratorio provincial reunía todos los requisitos necesarios como para acceder a una futura convocatoria y así financiar proyectos de innovación tecnológica.

El MINCyT y sus organismos dependientes, poseían por entonces, de una amplia oferta de instrumentos de financiamiento dentro de las cuales se encontraban los Fondos de Innovación Tecnológica Sectorial (FONARSEC), los cuales usualmente sirvieron para apoyar el desarrollo de capacidades de generación e incorporación de innovación tecnológica en sectores estratégicos del sistema productivo, con el objeto de mejorar su competitividad afianzando cadenas de valor.

En julio de 2013, la Agencia Nacional de Promoción Científica y Tecnológica, a través del Fondo Argentino Sectorial (FONARSEC), y según lo establecido por Resolución del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva Nº 164 del 27 de Marzo del 2013, convocó a consorcios público-públicos para la presentación de proyectos que tuvieran como fin la innovación y el desarrollo tecnológico en la Producción Pública de Medicamentos destinados al tratamiento de patologías estratégicas para nuestro país, principalmente incrementar el acceso de la población a dichos medicamentos.

Las líneas estratégicas fueron agrupadas en: vitaminas, anti-tuberculosos, anti-parasitarios, inmunoglobulinas hiperinmunes, sueros heterólogos para tratar envenenamientos, vacunas.

En octubre de 2013, se conformó el Consorcio Asociativo Público – Público (CAPP), integrado por el LIF SE y la Universidad Nacional del Litoral (UNL), instancia en la cual se presentó ante el MINCyT, el Proyecto para la Generación de Nuevas Capacidades.

Este proyecto, como todos los presentados ante la Agencia, fue sometido a dos evaluaciones técnico-comerciales por parte de expertos de nivel internacional y a una evaluación económica por parte de un especialista con conocimiento de la realidad del sector en nuestro país.

A posterior de los dictámenes emitidos por los expertos, el proyecto debió cumplir con una instancia de defensa oral del mismo.

En diciembre de 2013, miembros del CAPP, mantuvieron la instancia de defensa oral del Proyecto, ante un tribunal de expertos internacionales, conformado por: Abel Vazquez Veloso (Dr. En Bioquímica (PhD). Universidad de Chile - Jefe de Sección Biotecnología. Departamento de Salud Ambiental. Instituto de Salud Pública de Chile); Vera Lucia Luiza (Doctora en Salud Pública. Post Doc en Política Farmaceutica. Universidad de Harvard - Investigadora y coordinadora del Núcleo para Políticas Farmacéuticas, Escuela Nacional de Salud Pública, Fundación Osvaldo Cruz, Centro de Colaboración en políticas farmacéuticas PAHO-WHO) y María Eugenia Lucas Huguet (MSc en Farmacología Clínica Universidad de Montevideo - ILC Consultores Directora Consultora).

El proyecto fue aprobado y los resultados esperados, a partir de la implementación de esta propuesta fueron:

·   Generar innovación y desarrollo en la producción pública de medicamentos.

·   Favorecer la disponibilidad de medicamentos distribuidos desde los Programas nacionales.

·   Fortalecer la red de Productores Públicos de Medicamentos.

·   Dotar a aquellos laboratorios públicos de tecnología que les permita incrementar sus capacidades de producción.

·   Desarrollar medicamentos que actualmente no se encuentren en etapa productiva por los Laboratorios de Producción Pública.

·   Desarrollar formulaciones innovadoras de medicamentos estratégicos que ya se encuentren en producción en otras presentaciones.

·   Realizar innovaciones incrementales de productos ya existentes en el listado de especialidades medicinales producidos por los Laboratorios de Producción Pública de Medicamentos.

·   Generar procesos de interacción entre el sector científico- tecnológico público y el sector de los laboratorios de Producción pública de Medicamentos.

·   Generar capacidad de exportación de los medicamentos producidos por dichos laboratorios.

En abril 2014, se realizó la primera reunión de trabajo de los integrantes del CAPP, conformado entre el LIF y la UNL, considerándose el puntapié inicial de este proyecto.

El proyecto

El CAPP tuvo como objetivo, el desarrollo farmacotécnico de cinco especialidades tuberculostáticas de primera línea de tratamiento, para lo cual se crearon y pusieron en funcionamiento:

·   un laboratorio de desarrollo de técnicas analíticas relacionadas en el ámbito de la Facultad de Bioquímica y Ciencias Biológicas (UNL);

·    Un laboratorio de Caracterización de Sólidos Pulverulentos Farmacéuticos, en la Facultad de Ingeniería Química (UNL);

·   Una planta de Desarrollo Farmacotécnico, en el ámbito del LIF;

·   Desarrollo de cinco especialidades medicinales:Rifampicina + Isoniacida + Pirazinamida (triple asociación); Etambutol 400 mg; Rifampicina + Isoniacida (doble asociación); Isoniacida 100 mg, Isoniacida 300 mg.

Planta de Desarrollo Farmacotécnico

La obra edilicia ya finalizada al momento del presente informe, consta de aproximadamente 700 metros cuadrados, para desarrollo y escalado final para producción. Para tal fin, se incorporaron equipamiento, tanto para desarrollo - producción, como para control de calidad:

·    Control de calidad incluyó: un equipo FT NIR; un HPLC; una Balanza y peachímetro; un Titulador; un equipo Polarímetro y rotación óptica y dos agitadores;

·    Para desarrollo: equipamiento para Film Coating; una Blistera; un Detector de metales para comprimidos; un Comprimidor rotativo y una Mezcladora doble cono.

     El proyecto total fue financiado de la siguiente manera (valores aproximados):

- $20.000.000.- aportados por el FONARSEC.

- $25.000.000.- aportados por la Provincia de Santa Fe.

Conclusiones

El proyecto del CAPP ha concluido, siendo el primero de esa convocatoria pública en lograr los objetivos.
Como consecuencia de este trabajo, quedan a disposición del sistema público de salud y del sistema científico tecnológico: dos laboratorios de análisis e investigación en la UNL, el área de desarrollo farmacotécnico en el LIF (de 700 m2) y cinco formulaciones para el tratamiento de la tuberculosis (actualmente están cursando los correspondientes estudios de estabilidad).  
Seguramente, en la provincia de Santa Fe, estas cinco especialidades desarrolladas por el CAPP, serán aprovechadas, incluso a la fecha del presente informe, ya se registran necesidades de Isoniacida 100 MG, a través del Programa Provincial de Control de Enfermedades Respiratorias y Tuberculosis. También, se podría pensar en la provisión nacional y por qué no, mas allá de las fronteras de la Argentina.

       Como corolario final: salud Pública, investigación y desarrollo de medicamentos con fines estratégicos, bien social, garantizar derechos, consorcio público - público, producción pública de medicamentos y política de estado, son algunas de las asociaciones de palabras que, probablemente, si las buscáramos en un navegador web, nos van a vincular indudablemente con la Provincia de Santa Fe.

Elaboración pública de Medicamentos en Base a Cannabis, en Santa Fe

     La provincia de Santa Fe, es probablemente, la jurisdicción con mayor
presencia y participación, en la producción pública de medicamentos del país.
Por tal motivo, no debería sorprender, ni a aquellos que se consideren
ilustrados en la temática cannabis medicinal, como a quienes incursionan por
primera vez en ella, que haya surgido una propuesta desde el LIF, para desarrollar y producir medicamentos a base de cannabis.
     A mediados del año 2016, la problemática del acceso a estas especialidades,
por parte de la población, tomó un papel preponderante en la agenda de la salud, provincial y nacional.
     El Ministerio de Salud de la provincia de Santa Fe, inmediatamente abordó el
tema, convocando a las distintas instituciones que podían aportar conocimiento,
para así avanzar en el tratamiento de este problema.
     De esta manera, el LIF participó en estos encuentros, donde también
acudieron representantes de las universidades (UNL y UNR), colegios profesionales (médicos y farmacéuticos), ONGs y profesionales del área salud formados en el tema específico.
     Como conclusión de estos encuentros, se acordó un protocolo de uso, el cual
sirvió como sustrato, para la posterior reglamentación de la ley provincial, en Santa Fe.
     En ese ámbito de discusión, se comenzó a contemplar la posibilidad que el
LIF, pudiera generar una respuesta, desde la producción, asociado a las
universidades.

Antecedentes normativos en relación a cannabis medicinal y la producción
pública de medicamentos (PPM). 

     En noviembre de 2016 , se sanciona la Ley Provincial N° 13602 –
Incorporación de medicamentos a base de cannabis en el Formulario Terapéutico
Provincial.
     En su artículo N° 4, establece pautas sobre el “Desarrollo y Producción
Pública de Medicamentos. El Ministerio de Salud promoverá y estimulará la
producción pública de medicamentos a base de cannabis y formas farmacéuticas
derivadas, a través de los laboratorios públicos existentes en el territorio provincial, de conformidad con las leyes nacionales N° 26688/2011 (Producción Pública de Medicamentos) y N° 27113/2014 (creación de la Agencia Nacional de Laboratorios Públicos - ANLAP) y normas complementarias.
     En la reglamentación de este artículo de la ley (N° 0820/2017), plantea que
“La aplicación de estos desarrollos deberá realizarse en el marco de las normas
regulatorias vigentes en relación a la obtención de materias primas para el estudio, investigación y elaboración de los preparados medicinales”.
     En cuanto al ámbito nacional, en abril del año 2017 , se sanciona la Ley
Nacional 27350/2017 – “Investigación médica y científica del uso medicinal de la
planta de cannabis y sus derivados”.
     El artículo N° 10, expresa que “El Estado nacional impulsará a través de los
laboratorios de Producción Pública de Medicamentos nucleados en ANLAP, creada
por la ley 27.113 y en cumplimiento de la ley 26.688 (PPM), la producción pública de cannabis en todas sus variedades y su eventual industrialización en cantidades suficientes para su uso exclusivamente medicinal, terapéutico y de investigación”.
 

Experiencia del LIF en producción. Antecedentes en sustancias
controladas. 

 
     El LIF, en el año 2017, cumplió 70 años de existencia como una institución
estatal, abocada a la producción de especialidades medicinales, para su distribución en el sistema público de salud de la provincia de Santa Fe.
     Desde el año 2008, también se ha erigido como un elaborador de
medicamentos, para otros sistemas públicos de salud. Esto es tan así, que hasta
diciembre del año 2017, ha producido y entregado más de 160 millones de
comprimidos, a diferentes programas del Ministerio de Salud de la Nación.
     A esta vasta experiencia en producción de medicamentos, hay que sumarle la comprobada práctica que posee, en el desarrollo, producción y distribución de
medicamentos a base de drogas controladas, como lo son:
     a) la producción de comprimidos a base de efedrina para un niño de la
provincia de Formosa (cuya elaboración, comercialización y uso, están
prohibidas por la Resolución N° 1645/2008, del Ministerio de Salud de la
Nación). Dicha producción, es la de un medicamento de los denominados
huérfanos, el cual se realiza por pedido del Ministerio de Salud de la Nación,
con la correspondiente autorización de la ANMAT.
     b) La elaboración y distribución nacional de opioides (metadona y morfina en
comprimidos), a través del Programa Piloto de provisión de opioides para
cuidados paliativos en pacientes con enfermedades activas, progresivas y
avanzadas, perteneciente al Instituto Nacional del Cáncer (INC). Desde el
año 2015, se entregaron más de un millón de comprimidos.

     Abordaje de la problemática sobre cannabis medicinal desde el LIF SE de la provincia de Santa Fe.
     

     A la luz de los antecedentes exhibidos y a la creciente problemática que
acarreaban aquellos pacientes que necesitaban (y necesitan) medicamentos a base de cannabis, la posibilidad que el LIF, pudiera participar en un proyecto para el desarrollo y posterior producción de estas especialidades, era inminente, inevitable y necesaria.
     Por tal motivo, el LIF comenzó a vincularse con instituciones interesadas en
el tema, como la Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas de la
Universidad Nacional de Rosario (FCByF-UNR) y el Consejo Nacional de
Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), sede Santa Fe, para pensar y
abordar juntos, este tema.
     De esta manera, con el CONICET - Santa Fe, se firmó un convenio particular,
para el desarrollo y puesta a punto de los métodos analíticos, para preparados
medicinales a base de cannabis. En el marco de este convenio, el CONICET aportó sus instalaciones, equipamiento y recursos humanos, mientras que el LIF,
contribuyó con insumos y personal técnico, para avanzar en conjunto, en la mejora en los procesos y también en métodos alternativos que puedan ser de interés.
     En igual sintonía y en el comienzo de este vínculo con la FCByF-UNR, el LIF
colaboró con el Servicio de Cromatografía Gaseosa de la Facultad, aportando un
estándar, con el cual se realizaron ensayos con la idea de evaluar la performance de la metodología de análisis y se pudo determinar perfiles de cannabinoides en extractos provenientes de plantas y de aceites.
     Finalmente, se establecieron las condiciones analíticas cuantitativas para
determinar las concentraciones de los dos cannabinoides de mayor importancia:
THC y CDB. Para el inicio de esta actividad en conjunto, se avanzó en la redacción de un borrador de un convenio particular, para tal fin.

Importar cannabis.

 
     La planta de Cannabis fue utilizada con fines medicinales desde su
domesticación hace al menos siete mil años hasta la década de 1930, cuando fue incorporada a la lista de sustancias prohibidas de la Oficina Federal de Narcóticos y Drogas Peligrosas de los EE.UU. ( Aceites cannábicos de uso medicinal, notas sobre una realidad que requiere urgente una política activa al respecto - Esteban Serra, Decano FCByF-UNR ).
     En la República Argentina, el cannabis, tiene prohibido su uso en la República Argentina, según Ley N° 17.818/1968, Capítulo VI, Artículo N° 16. ( Ley N° 17.818, con listas actualizadas por Disp. ANMAT Nº 4861/1997 y 7487/1997).
     Por otro lado, la Ley Nacional sobre cannabis medicinal N° 27350/2017,
establece que “la autoridad de aplicación podrá autorizar el cultivo de cannabis por parte del Conicet e INTA con fines de investigación médica y/o científica, así como para elaborar la sustancia para el tratamiento...”.
     A simple vista, el plazo que podría llevarles al CONICET e INTA, desarrollar el
cultivo de cannabis apto para desarrollar formulaciones medicinales, podría
considerarse un objetivo a largo plazo, para lo cual, era necesario indagar otra
posibilidad, al corto plazo para acceder a la materia prima.
Por tal motivo, se iniciaron conversaciones con las autoridades del Instituto
de Regulación y Control de Cannabis (IRCCA) de la República Oriental del Uruguay, con quienes se analizó las posibilidad de generar un vínculo estratégico, IRCCA - Ministerio de Salud de Santa Fe, para la importación de materia prima (flores), con autorización de ANMAT, para desarrollo de investigación básica e intercambio, por producción.
     En abril de 2017, en este contexto e inmediatamente a posterior de la
publicación del decreto reglamentario de la ley provincial sobre cannabis (N°
13602), la provincia de Santa Fe (a través del LIF SE), fue la primera jurisdicción argentina en realizar, en la Dirección de Sustancia Sujetas a Control Especial – ANMAT, una “Solicitud de Importación de la planta de Cannabis sativa, para desarrollo e investigación de productos para uso medicinal. (Hasta la fecha de este informe -enero 2018-, fue la primera y única provincia en hacerlo).
     En julio de 2017: el LIF y la FCByF-UNR, participaron en la Mesa de Trabajo
sobre cannabis, convocada por la ANLAP, con la participación de Carlos Chiale
(Director de la ANMAT); Adolfo Sanchez de León (Presidente de la ANLAP); la
Diputada Nacional Carolina Gaillard (Presidenta de la Comisión de Salud);
autoridades del INTA; los representantes de los laboratorios PROZOME de Río
Negro; Hemoderivados de la Universidad Nacional de Córdoba; del Instituto
Biológico de La Plata; la Unidad de Producción de Medicamentos de la facultad de Ciencias Exactas de la Universidad Nacional de La Plata; Laboratorio Puntanos de San Luis y miembros de distintas ONG, que dan tratamiento al tema cannabis.
     En este ámbito, el LIF y la FCByF-UNR, expusieron el interés en desarrollar
en la provincia de Santa Fe, un proyecto de desarrollo y producción pública de
medicamentos a base de cannabis y formas farmacéuticas derivadas.
     Dada la buena recepción que tuvo la exposición, por parte de las autoridades
presentes, en septiembre de 2017 , desde el LIF se avanzó con dos acciones
formales:

1 - Se dió cumplimiento ante la ANMAT (por pedido de esta autoridad
sanitaria), de la confección y posterior presentación, del correspondiente formulario
para la importación de sustancias bajo control. Puntualmente, la solicitud para
importar 50 kg de flores secas de cáñamo (cannabis sativa L), desde Uruguay
(Cannabis Uruguay Ltda. fue la empresa seleccionada).
2 - Presentación ante la ANLAP, del Proyecto para la Producción Pública de
medicamentos a base de Cannabis y formas farmacéuticas derivadas, para
conseguir su financiación, en principio para la Etapa 1.

Proyecto para la Producción Pública de medicamentos a base de Cannabis y formas farmacéuticas derivadas.

 
     El objetivo de este proyecto, consiste en la instalación sucesiva de dos
plantas: una planta piloto de investigación y a posterior, una de producción de
derivados de cannabis, desde el LIF SE, en consorcio con universidades nacionales y organismos pertinentes para el asesoramiento técnico y la obtención de materias primas. El mismo consta de dos etapas:
 

Etapa 1 (mediano plazo)
•Planta piloto a escala de investigación y optimización de derivados de cannabis,
para obtención mediante técnica de fluido supercrítico de CO2, en dependencias de la FByF-UNR.
•Obtención de un aceite de cannabis (producción teórica de 2000 frascos de 50 ml con una concentración de 50 mg/ml de CBD), para pacientes de la provincia de Santa Fe, incorporados en un estudio clínico.
Participantes:
•Planta Piloto de Producción Pública de Medicamentos (PPPM) de la FByF-UNR;
•LIF SE;
•Instituto de Regulación y Control de Cannabis (IRCCA) de la República Oriental
del Uruguay: se propuso incorporar al IRCCA como socio estratégico, para la
importación de materia prima (flores), con autorización de ANMAT, para desarrollo de investigación básica e intercambio, por producción.
Financiación estimada para esta etapa del proyecto: U$D 260.000.-

Etapa 2 (largo plazo)
•Planta de producción a escala industrial, para elaboración, fraccionamiento y
envasado, en dependencias del LIF SE. Obtención de un aceite de cannabis, calidad farmacéutica.
Participantes:
•Escalado industrial a través de la Facultad de Cs. Bioquímicas de la UNL
(transferencia tecnológica);
•LIF SE;
•CONICET/Santa Fe.
Financiación de esta etapa del proyecto: a definir, con el escalado final.

Conclusiones:
     

     El 27 de octubre de 2017 , el Ministerio de Salud de la Nación, publicó un
llamado a licitación para la compra de 6000 frascos de aceite de cannabis
(CBD/THC - 26.2/1- 50 mg x ml) x 100 ml.
     El jueves 9 de noviembre de 2017 , fue noticia en Argentina: “Productor
mundial de cannabis medicinal busca desembarcar en la Argentina: Se trata de la firma canadiense Aphria. Su CEO viajó al país para reunirse con el Gobierno. Elproyecto establece dos primeros años de importación de sus aceites, para luegoconstruir una planta local que abastezca la región”.
( https://www.cronista.com/negocios ).
     A la luz de estas dos noticias, sin que las mismas den indicios plenos sobre
cuál será la decisión y el rumbo que se tome desde el Ministerio de Salud de la
Nación, al momento de finalizar este informe, si podemos afirmar, que no se han
obtenido respuestas formales, en cuanto a las dos gestiones iniciadas: ante la
ANMAT (pedido de importación) y ante la ANLAP (pedido de financiación), por lo
cual se considera abierta la posibilidad de avanzar en este proyecto.
     Desde el LIF se intentó (y se intenta) dar una respuesta estatal, a la
problemática del acceso de los pacientes, a medicamentos a base de cannabis.
Respuesta ligada a lo sugerido por la Ley Provincial N° 13602/2016 y la Ley
Nacional N° 27350/2017, donde ambas expresan que “se buscará promover y
estimular” estas acciones.
     La investigación, el desarrollo y la producción de estas especialidades a base
de cannabis, incorporadas en un único proyecto, el cual vincula al LIF con las dos universidades nacionales localizadas en la provincia de Santa Fe (UNR y UNL), implica nada más ni nada menos, que estrechar una vez más, las relaciones entre el ámbito académico y el productivo de la provincia de Santa Fe, como también poder contar con una opción pública del tratamiento a base de cannabis, cumpliendo con todos los requisitos de eficacia, calidad y seguridad, correspondientes.